前言

      如果有一天,一个医生说,给他一小块皮肤他可以为他的心脏病患者定制一个跳动有力的心脏?如果有一天,有个魔术师告诉你,像孙大圣那样拔根汗毛吹口气就能变出个小孙悟空?如果有一天,上帝哭了,因为他发现人类能够拨回时钟重塑自己了,你相信么?如果有一天…

推开瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院诺贝尔奖颁奖处的大门,英国人John Gurdon和日本人Shinya Yamanaka,这两位2012年诺贝尔生理学或医学奖的获奖人或许会给关于这些美好愿望和遐想的问题一点答案。

      细胞及神秘的干细胞

说起细胞,大家并不陌生。细胞就是在显微镜下能够看到的,构成生命活动的基本单位,比如血液里的白细胞,红细胞,骨骼里的骨细胞等。可是什么是干细胞呢?首先,干细胞也是一种细胞,但又不是一种普通的细胞。之所以不普通,在于干细胞有两大特异功能,一个是它能够不断的复制,二是它还能够“七十二变”,在特定的条件下可以成为多种细胞类型,比如神经细胞,肌细胞,上皮细胞等。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。而根据干细胞的发育潜能,又可将其分为全能干细胞多能干细胞单能干细胞。生命从一个受精卵到成熟的个体,细胞在不断增多的同时,也在不断的成熟和分化。起初的胚胎细胞就是未成熟的,没有定型的干细胞,它们可以分化成为之后的生命的各种组成部分。而随着生命个体的成熟,大部分的细胞也在逐渐的定型,不再具有成为其他细胞类型的能力。

      “细胞核重编程”重启生命?

对于上面提到的干细胞,估计一些人脑子里已经开始联想到科幻大片了。要是有这么一个干细胞多好啊,可以长出很多的干细胞,想让它变成什么就变成什么。且慢,干细胞是好,可它也不是那么容易得到的,因为分化后的干细胞在正常的情况下已经丧失了多变的能力。这可怎么办?这就要感谢我们今年的这两位诺贝尔奖获得者了,是他们让我们获得干细胞的梦想变得不再遥不可及。这两位科学家的秘密武器就是“细胞核重编程”,他们将已经成熟的、定型的细胞通过某种核移植或基因诱导手段,改变细胞内基因原有的表达模式,使其成为具有干细胞特性的细胞。就是这个“细胞核重编程”过程,使得我们能够将较易获得的细胞类型如皮肤细胞转变成诸如神经细胞等其他较难获得的细胞类型。

在这里,两位诺贝尔奖获得者分别采用了两种不同的“细胞核重编程”办法。Gurdon的方法源于他1962年那个里程碑式的发现,当他把青蛙成熟的肠上皮细胞的细胞核移植到去除细胞核的卵细胞中,得到了发育正常的青蛙,首次证实了已分化细胞的基因组可通过核移植技术将其重新转化为具有多能性的细胞。至此,开创了通过“体细胞核移植”来进行“细胞核重编程”的方法。而Yamanaka却在实验中发现,通过一些遗传学手段,用四个特定的基因就能够将小鼠成熟的体细胞诱导成具有干细胞特性的细胞,开创了“直接重编程”这一“细胞核重编程”方法,而采用这种办法得到的干细胞也称作“诱导多功能干细胞”。

      干细胞开启人类医学研究新进展

      1981 年英国科学家 Evans 和 Martin 等人用延缓着床的胚泡首次成功地分离出小鼠胚胎干细胞,并成功地用于体外培养,从而在全球掀起了有关干细胞的研究热潮。然而,人体胚胎干细胞的体外培养直到1998 年才取得进展,美国科学家Jumes Thomson首次取得了人体胚胎干细胞在体外的非分化增殖,他们从体外受精的人体胚胎内细胞团分离胚胎干细胞,进行体外培养,并获得了成功,证明了人体胚胎干细胞与啮齿类动物有极为相似的特点,从而使胚胎干细胞可能被用来取代病人体内的病损组织细胞,达到医学的目的。这项研究的成功,可以说是干细胞医学治疗研究的一个重要里程碑。从此,干细胞的研究便进入了一个全新的时代。

多年来,科学家们一直在研究细胞的重编程及细胞核的潜在全能性,早在20世纪50年代,John Gurdon等人的实验就已经证明了卵细胞质(一种单纯的卵细胞的细胞质基质)能重编程体细胞核。这些实验是为了解答分化细胞的基因组是否经历了不可逆转的变化,以及是否不再支持早期发育这些问题而进行的。Gurdon证明蝌蚪分化细胞的细胞核在移植进入卵母细胞中后,能指导卵细胞发育为性成熟成体青蛙。尽管发生在50年前的重组DNA前时代,这些早期的核转移或克隆实验还是引起了报刊上关于克隆人可能性的无限猜测。科学的魅力也许就在于此,而1998年克隆羊多利的诞生标志着这一研究工作已经推进到了哺乳动物领域。

2006年,日本京都大学的Yamanaka教授在《细胞》杂志上发表了具有里程碑意义的文章,他用四个神奇的因子将小鼠成纤维细胞逆转成为类似多能的干细胞,从此开创了iPS(诱导多能干细胞)时代。iPS技术已成为当今生物学研究的热点,由于同时具备深远的科学价值和广泛的应用价值,在2007年分别被世界两大顶级杂志《Nature》和《Science》 评为第一及第二大科学进展,又在2008年荣登Science 十大科技进展榜首。今年的诺贝尔奖也因John Gurdon和Shinya Yamanaka两人“革命性地改变了大家对细胞和生物体的理解”而授予了他们,他们获得这个最高的荣誉实至名归。

      干细胞的应用及争议

未来,由于干细胞与生俱来的可塑性,科学家们对它的研究也从基础科学更多的联系到医学治疗以及临床研究领域。那么,对干细胞的应用都有哪些呢?

根据之前谈到过的干细胞分类,主要有胚胎干细胞和成体干细胞应用两个大类。

胚胎干细胞最诱人的前景和用途是生产不同类型的细胞,用于“细胞疗法”,为细胞移植提供无免疫原性的材料。任何涉及丧失正常细胞的疾病,都可以通过移植由胚胎干细胞分化而来的特异细胞来治疗。如用神经细胞治疗神经退行性疾病(帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等),用胰岛细胞治疗糖尿病,用心肌细胞修复坏死的心肌等。

胚胎干细胞还是基因治疗最理想的靶细胞。这里的基因治疗是指用遗传改造过的人体细胞直接移植或输入病人体内,达到控制和治愈疾病的目的。这种遗传改造包括纠正病人体内存在的基因突变,或使所需基因信息传递到某些特定类型细胞。

但是对胚胎干细胞的研究一直是一个颇具争议的领域,支持者认为这项研究有助于根治很多疑难杂症,是一种挽救生命的慈善行为,是科学进步的表现。而反对者则认为,进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎,而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式。如果支持进行胚胎干细胞研究就等于是怂恿他人“扼杀生命”,是不道德的,违反伦理的。很多国家包括我国都出台了一些有关人类胚胎干细胞研究的伦理准则与法律监管政策研究。由于胚胎干细胞涉及到社会伦理问题,免疫排斥以及潜在的致瘤性等问题限制了它在临床上的应用。

      未来干细胞治疗的希望

既然胚胎干细胞的应用有诸多争议,是否成体干细胞也是如此呢?

相比之下,成体干细胞具有许多胚胎干细胞不具备的优点:(1)来源丰富,取材相对容易;(2)可实现个体化治疗,避免免疫排斥;(3)避免了伦理方面和胚胎细胞来源不足等问题。因为,应用成体干细胞治疗疾病已经成为当今研究的热点。

成体干细胞已经应用在医学领域的很多方面。如治疗心脏、骨骼、皮肤、口腔、肝脏、眼表面疾病,脑和脊髓损伤等。

例如,皮肤是人体最大的器官,起到重要的保护作用,例如防止水分丢失,防止感染,创伤,保持温度等等。一旦皮肤受到损伤,不仅影响美观更会影响到皮肤对人体的保护作用。比如烧伤的病人,传统植皮的治疗方法会给病人带去难以忍受的痛苦。而美国匹兹堡大学麦克哥尔恩(McGowan) 再生医学研究院就根据成体干细胞发明了一种新的治疗烧伤的方法。先从烧伤者身上提取健康的皮肤部位分离出干细胞,然后将其加入到一种溶液中,用喷枪将皮肤干细胞“喷射”到烧伤者的皮肤上,来治疗烧伤的皮肤。干细胞喷枪治疗法能在 90 分钟内治疗烧伤皮肤,干细胞因其较强的自我更新能力,皮肤的愈合时间缩至数天。

目前,大范围的骨缺损临床治疗这一医学难题急待解决。我们知道,骨髓来源干细胞及其他来源干细胞都可以分化得到成骨细胞,通过将细胞与支架材料结合后移植于受损部位,用于修复骨骼缺损。该方法是治疗骨骼疾病的一种有效方法。

当然,干细胞技术的最理想阶段是希望在体外进行“器官克隆”以供病人移植。如果这一设想能够实现,将是人类医学中一项划时代的成就,它将使器官培养工业化,解决供体器官来源不足的问题;使器官供应专一化,提供病人特异性器官。人体中的任何器官和组织一旦出现问题,可像更换损坏的零件一样随意更换和修理。

今年诺贝尔奖生理学或医学奖的获奖人John Gurdon和Shinya Yamanaka 为我们的这一美好愿景带来了希望。虽然在这一梦想实现的道路上还将会有重重困难,但是,相信我们一代又一代的科学家们将会前赴后继,披荆斩棘。不久的将来,科幻小说里的一小块皮肤变成跳动的心脏将会真正走进我们的现实世界中。

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